Abstracto
La
transferencia celular adoptiva es un método que implementa los conceptos de la
inmunoterapia para tratar determinados tipos de cáncer. Las CAR T-cells son un
derivado de esta estrategia, en donde se retiran los linfocitos T del paciente
para mejorarlos mediante un proceso que involucra su cultivo con otros patógenos
atenuados in vitro. Los patógenos proveen a la sustancia de antígenos
similares a los secretados por células cancerosas, permitiendo localizarlas
dentro del organismo. Nuevamente, los linfocitos T modificados son introducidos
en el paciente y el cáncer es incapaz de evitar la respuesta del sistema inmunitario.
Para tipos de cáncer específicos tales como el linfoma y la leucemia, el tratamiento
resulta relativamente exitoso. De manera que, el potencial de las CAR T- cells es
inconmensurable y abre nuevas oportunidades para el estudio de otros tipos de
cáncer. Al predisponer de los biomarcadores que presentan los tumores, encontrar
el patógeno con una estructura similar será el siguiente paso para cultivar los
millones de linfocitos T que combatirán esta enfermedad. El cáncer de pulmón
continúa siendo el más mortífero de todos los cánceres, por lo que el artículo estará
enfocado a estudiar este tipo.
Cada
organismo está sujeto a una constante interacción con los componentes que
conforman el bioma en el cual éste se encuentra. La interrelación entre un ser
vivo y un agente patógeno se presenta de manera continua, por lo que el espécimen
cuenta con diversos sistemas de órganos que le ayudan a combatir estas sustancias
capaces de infringirle daño. La mayoría de los organismos se protegen de dichos
patógenos mediante mecanismos generales haciendo uso de barreras físicas (como
la piel, mucosa).(1) Asimismo, básicamente todo ser vivo con un
aparato circulatorio, goza de un sistema de protección más complejo conocido
como el sistema inmunitario. Dicho sistema es una red de células, tejidos y
células encargadas de erradicar toda aquella sustancia que no es reconocida por
el mismo organismo. El sistema inmunitario, adaptivo e innato, trabaja junto
con otros sistemas (tegumentario, circulatorio, linfático, endócrino, entre
otros) con el objetivo de mantener una homeostasis, dentro de los parámetros de
cada espécimen. (Lozano,2012)
Tomando
un enfoque más específico hacia nuestra situación problema, la presencia de
células cancerosas en los pulmones se dividen en tres fases. Empecemos por la
fase de eliminación, en donde el sistema inmunitario es capaz de aniquilar
células cancerosas individuales en lo que se originan. Las células
pertenecientes al sistema inmunitario mantienen la neoplasia bajo control. Después, se llega a la fase de equilibrio, en
donde la tasa de crecimiento tumoral asimila la reacción de respuesta de los
leucocitos. La carga de trabajo de las células inmunitarias aumenta mientras el
desarrollo del tumor sigue regulado. A medida que las células cancerosas sufren
de cambios genéticos, se aproxima la última fase de este proceso, la fase de
escape. En esta sección, las células tumorales dejan de ser detectadas por el
sistema inmunitario y abre el paso a una proliferación descontrolada de éstas,
originando otra serie de complicaciones como lo es la metástasis (Beer, 2019).
Las causantes principales de la propagación de un cáncer residen en el
funcionamiento incorrecto de dos biomoléculas. El primero es una cadena de
citocinas denominadas TGF-B (Factor de crecimiento transformante-beta), que es
la encargada de regular varias funciones celulares como la proliferación, la apoptosis,
la angiogénesis, entre otras. Mutaciones en las vías de señalización del TGF-B
conceden un crecimiento celular descontrolado, que a su vez, contribuye a
generar un microambiente inmunosupresor tumoral, pasando por alto la respuesta
que el sistema inmunitario debería de tener (Elliot, Blobe 2005). Otro factor
involucra las moléculas CMH de clase 1 (Complejo mayor de histocompatibilidad),
que por sí mismas se dividen en dos tipos. Las CMH-1 clásicas funcionan de
manera que presentan ligandos de péptidos antigénicos de células infectadas a
los linfocitos T, de tipo CD8+. En cambio, las CMH-1 no clásicas, activan
estímulos en las células NK (Natural killers). Ambas comparten el propósito de
eliminar células con algún tipo de mutación o infección. En la fase de escape,
la falta de expresión de estas moléculas colaboran con el desarrollo de una
neoplasia. (Halenius, Gerke, Hengel 2014)
Ya
establecida la seriedad del problema, es necesario modelar un dispositivo
biotecnológico que se encargue de reconocer la presencia de células cancerosas
en un organismo y por ende, erradicarlas en su totalidad. Por su parte, los
métodos convencionales utilizados para la terapia del cáncer siguen
permaneciendo ineficaces y llevan consigo, un sinnúmero de efectos colaterales.
Abordando los principios de la biomimética, a mi consideración, es vital
basarnos en la información proporcionada por la naturaleza que ha sido recabada
a lo largo de miles de años de procesos evolutivos y utilizarla por medio de
nuestro mismo sistema complejo de defensas ante patógenos. Junto con los
fundamentos de química y biología molecular, usaremos el razonamiento deductivo
para formular una hipótesis y con ello realizar una serie de experimentos. Todo
con el objetivo de llegar a una solución concreta a nuestro problema.
De
acuerdo con la Fundación ASCO (American Society of Clinical Oncology) la
inmunoterapia es un tipo de tratamiento que utiliza las propias sustancias
producidas por el organismo del paciente con el fin de estimular, restaurar o
mejorar su sistema inmunitario de manera que sea capaz de combatir el cáncer.
La transferencia celular adoptiva es una estrategia de inmunoterapia de la cual
se derivan aún más clases de transferencias, dependiendo de las células
empleadas. Para el arquetipo propuesto utilizaremos los fundamentos de las CAR T-cells,
que sustentan el desarrollo clínico más avanzado de todos los tipos de
transferencias celulares adoptivas. Acreditando las investigaciones de
numerosos artículos científicos, el potencial de implementar las CAR T-cells en
el área oncológica es vasto. Las CAR T-cells son linfocitos T extraídos de la
sangre del paciente que son modificados genéticamente para contener un receptor
artificial (denominado receptor de antígeno quimérico) en su superficie. En el
laboratorio, un virus atenuado es introducido en el linfocito T. Se utiliza el
virus inactivo para insertar genes dentro del linfocito, lo que generará los
receptores de antígeno quimérico previamente mencionados. Se estimula la
proliferación de las nuevas células modificadas y son reinsertadas en el paciente
mediante la vía intravenosa. Los receptores proteicos de los linfocitos T
modificados serán capaces de enlazarse con los antígenos presentes en la
superficie de las células cancerosas, habilitando una respuesta del sistema
inmune causando la erradicación del patógeno.
Actualmente,
esta terapia ya ha sido aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) y ha
sido empleada en pacientes que sufren de linfoma y leucemia. Indudablemente, el
futuro de esta terapia es prometedora y abre áreas de oportunidad para lidiar
con distintos tipos de cáncer. Para nuestra situación problema, se modelará una
CAR T-cell capaz de enlazarse con células cancerosas en el pulmón.
Justificación
El cáncer de pulmón es la
principal causa de muerte en las sociedades industrializadas. Asimismo, el
ranking de mortalidad va incrementando a escalas desenfrenadas a través del
resto del mundo (Goodman, 2000). Por lo que es necesario elaborar un producto
enfocado a combatir este tipo de cáncer en específico.
Existen
dos tipos de cáncer pulmonar, que son clasificados mediante el tipo de células
que el cáncer llegue a presentar (NHS,2019).
·
Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Es
el tipo más común, se le atribuye a un 87% de los casos. Se dividen en 3 subdivisiones,
adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes.
·
Cáncer de pulmón de células pequeñas: Es
menos común y generalmente se disipa más rápido que el cáncer de células no
pequeñas.
Nuestro
modelo se enfocará en tratar con el cáncer pulmonar de células no pequeñas. A
fin de que intentamos beneficiar el mayor número de personas posibles, siendo
este tipo el más común.
Hipótesis
Las
proteínas, también denominados antígenos, expresadas por los tumores presentes
en el pulmón serán la clave para que las CAR T-cells pueda identificar el
patógeno e iniciar una respuesta del sistema inmune. Estos antígenos son
utilizados como biomarcadores que ayudan a diferenciar una célula tumoral de
una sana. De igual modo, al agrupar el linfocito T del paciente con un virus
atenuado modificado con antígenos similares a los presentados por las células
tumorales, se obtendrá un producto con la habilidad de combatir eficazmente el
cáncer pulmonar mediante la inmunoterapia.
Dibujo del modelo teórico del dispositivo
Análisis
de información
A
continuación, se presentan diversas investigaciones científicas que exponen los
biomarcadores que contribuirán a diseñar un receptor de antígeno quimérico
capaz de reaccionar con su contraparte, la célula cancerosa.
-
Mehan et al, llevaron a cabo un estudio en
donde utilizaron una tecnología proteómica llamada SOMAscan, un programa basado
en aptámeros capaz de medir alrededor de 1305 analitos de proteínas humanas,
con el fin de descubrir nuevos biomarcadores de muestras de tejido y suero. Se
realizó un análisis de expresión de proteínas a gran escala de muestras de
tejido pulmonar de resecciones quirúrgicas de ocho pacientes que sufrían de
cáncer pulmonar de células no pequeñas. Para identificar posibles biomarcadores
de CPCNP, se buscaron analitos con niveles altos de cambio entre expresiones de
proteínas de tejidos tumorales y tejidos no tumorales. En total, se encontraron
36 proteínas, las cuales fueron categorizadas mediante los procesos biológicos
que estas llevaban a cabo.
Asimismo, en la plataforma de SOMAscan, se
analizó la concentración de estas proteínas en un suero, para simular el
movimiento que éstas tendrían dentro de los vasos sanguíneos del organismo y
observar si el programa fuera capaz de identificar los mismos patrones que
encontró para las pruebas en los tejidos. En este caso, 13 de los 36
biomarcadores fueron reportados en el suero (BCA-1,
cadherin-1, catalasa, endostatina, IGFBP-2, MRC1, MMP-7, MAPK-13, NAGK, VEGF y
YES)
-
Para proteínas más específicas, Ye et al,
descubrieron que la tiorredoxina reductasa es
altamente expresada en CPCNP in vitro al igual que in vivo. La
TrxR está involucrada en las actividades del factor de transcripción, en
regular el equilibrio redox y en el crecimiento tumoral de CPCNP.
-
En otro estudio comandado por la TLCR
(Translational Lung Cancer Research), se analizaron las siguientes proteínas:
fragmento de citoqueratina 19 (CYFRA 21-1), antígeno carcinoembrionario (ACE),
antígeno de cáncer 125(CA125) y la proteína surfactante B (Pro-SFTPB). Se
concluyo que CYFRA 21-1, un polipéptido que reconoce citoqueratina soluble, es
el biomarcador más sensible para diferenciar cáncer pulmonar de condiciones no
malignas. Además, niveles elevados de ACE en suero se han asociado con etapas
avanzadas de CPCNP y metástasis cerebral. Asimismo, CA125, una glicoproteína
producida en el tejido fetal, es expresada en altas concentraciones en
pacientes con cáncer de pulmón. Por último, Pro-SFTPB, una proteína circulante
sintetizada en células bronquiales y neumocitos tipo II, es sobreexpresada en
células cancerosas pulmonares, particularmente en adenocarcinomas
(Molina-Romero, Vergara, Arrieta 2018)
Al tener
un conjunto de proteínas secretadas específicamente por células cancerosas
pulmonares, es el momento de encontrar el virus capaz de generar estos
antígenos dentro de los linfocitos T del paciente.
Bei et
al, encabezaron un experimento en donde se tomó uno de los antígenos
oncofetales más estudiados (antígeno carcinoembrionario) y se produjo un virus
recombinante con dicha sustancia. El virus, rV-CEA, indujo actividad
anti-tumoral en un modelo murino después de tres inoculaciones. Junto con esta
estrategia y muchas más por venir, el potencial que desembarca esta terapia de
transferencia celular activa incita a un futuro prometedor cuando se refiere al
tratamiento del cáncer.
Al
inducir a un paciente a una terapia con CAR T-cells, se deben de contemplar los
posibles efectos secundarios que este prototipo presenta. El problema más común
es el síndrome de liberación de citoquinas, el cual consiste en una respuesta
del sistema inmune a la multiplicación a gran escala de linfocitos T
modificados. Este efecto secundario es de esperarse, ya que afecta alrededor de
un 80% de los pacientes con linfoma o leucemia, que fueron tratados con este
método (DeMarco, 2018). Los síntomas generados por el SLC son fiebre, nauseas
cefalea, gripe y fatiga; que generalmente duran de 5 a 7 días. Existen otros
síntomas más severos, pero se han presentado en casos más particulares, los
cuales han sido tratados con fármacos tales como el tocilizumab (LLS,2015)
Conclusiones
La transferencia celular activa de linfocitos T con
receptores de antígeno quimérico abren ampliamente el campo de investigación
del tratamiento del cáncer. Es cuestión de experimentar con diversas proteínas
y virus para llegar a un resultado que beneficie al paciente de la manera más
efectiva posible, considerando los efectos colaterales que la molécula
conlleve. Apoyándonos en los pilares de la inmunoterapia y la biomimética,
modelar un prototipo apto para la erradicación de células cancerosas pulmonares
cada vez está más cerca de la realidad.
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